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天使與魔鬼——轉化生長因子（TGF）

發布時間：2024/7/31 15:42:48 閱讀次數：1531

眼下,眾多細胞因子展現出或促進腫瘤細胞抑制免疫系統,或促進免疫系統抑制腫瘤細胞的特性.今天,我們來為大家介紹一款同時具備這樣作用的細胞因子——轉化生長因子(TGF),它也是在癌癥自身免疫性疾病領域中被高度研究的細胞因子.

TGF是什么？

轉化生長因子(Transforming Growth Factor,簡稱TGF)是一類具有調節細胞生長分化和功能的生物活性多肽.轉化生長因子包括轉化生長因子-α和轉化生長因子-β,對細胞發育生長增殖分化凋亡均具有重要的生理調節作用.

轉化生長因子α (TGF-α) 是一種有絲分裂多肽,屬于表皮生長因子超家族細胞因子.TGF-α 由 50 個氨基酸組成,與 EGF 具有35-40%的同源性,EGF是EGF超家族的原型成員.和 EGF一樣,TGF-α 也是表皮生長因子受體 (EGFR) 的配體.TGF-α與EGFR結合,刺激完整的 RAS/RAF/MAPK 通路,導致與細胞增殖侵襲和轉移相關基因的轉錄.

轉化生長因子-β(TGF-β)是一類多功能的細胞因子,由多種組織細胞合成.以自分泌或旁分泌方式調節細胞的生長和分化,廣泛參與哺乳類動物的各種病理生理過程,在胚胎發育創傷愈合骨骼改建免疫調節神經系統發育以及腫瘤防治等過程中發揮重要作用.

目前,TGF-β靶向劑已成為新的熱門研究方向,了解TGF-β信號轉導機制,了解TGF-β抑制劑的應用現狀,對于腫瘤治療的療效和減少副作用至關重要.

TGF-β超家族成員

自從TGF-β1被發現以來,已有超過30個TGF-β超家族成員被鑒定和表征,它們在合成信號轉導機制和功能方面具有共同點.根據其結構和功能的相似性,TGF-β超家族分為TGF-β和骨形態發生蛋白（BMP）亞家族.

通常,TGF-β亞家族包括TGF-βs activins, Nodal,而BMP亞家族則含有BMP 生長和分化因子（GDF）和抗Mullerian激素（AMH）.

哺乳動物中存在三種高度同源的TGF-β亞型,即TGF-β1 TGF-β2 TGF-β3.在TGF-β超家族中,TGF-β亞型的研究最為廣泛.根據癌癥基因組圖譜（TCGA）的數據,TGF-β1是大多數人類癌癥中表達最為普遍的亞型.此外,與TGF-β2和TGF-β3相比,TGF-β1的表達與TGF-β信號激活最密切相關.

"雙面"靶點 TGF-β

TGF-β信號通路包含多種功能細胞因子,其共有3個亞型,分別為TGF-β1 TGF-β2和TGF-β3.TGF-β通過TGF-β/SMAD（一些轉錄激活因子）信號通路在細胞增殖分化遷移凋亡上皮-間質轉化（EMT）細胞外基質沉積以及炎性反應調節等方面發揮重要作用,并參與介導組織與器官的正常生長和發育機體的免疫反應等生物過程.

在腫瘤形成早期,TGF-β 主要通過觸發癌細胞的細胞停滯和凋亡程序,從而抑制腫瘤的生長；在腫瘤發展過程中,TGF-β 對腫瘤細胞的抑制增殖作用會降低甚至消失,并分泌出大量的 TGF-β,而此時的 TGF-β 就能成為腫瘤細胞生長的促進因子.

TGF-β 通過多種機制實現其腫瘤促進作用.例如,TGF-β 通過抑制一些免疫細胞,如 T 細胞的增殖和功能實現免疫抑制；TGF-β 誘導分泌結締組織生長因子 (CTGF) 內皮素-1 和血管內皮生長因子 (VEGF) 的分泌,促進血管腫瘤纖維間質的形成.

重要的是,腫瘤上皮細胞中的 TGF-β 信號還可以誘導形成有利于腫瘤轉移的微環境 (TME),通過誘導 Snail1/2 ZEB1/2 和 HMGA2 等轉錄因子的表達,促進了腫瘤的上皮細胞間充質轉化 (EMT),這些轉錄因子又抑制了上皮細胞粘附蛋白的表達,并誘導了間充質蛋白的表達.EMT 轉化與腫瘤轉移和化療耐藥有關.

TGF 功能